국내 연구진이 세계 처음으로 미토콘드리아 DNA의 특정 서열에서 아데닌(A) 염기를 구아닌(G)으로 변형한 마우스 모델 제작에 성공했다. 모계로 유전되는 미토콘드리아 질환을 치료하는 데 활용할 수 있을 것으로 연구팀은 내다봤다.
이현지 고려대 의대 융합의학교실 교수 연구팀은 엣진 연구팀과 함께 동물모델에서 'A-to-G' 유전자 교정에 성공했다고 5일 발표했다. 툴젠 창업자인 김진수 싱가포르국립대 교수(엣진 CTO)이 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 셀(인용지수 66.85)에 실렸다.
세포 속에 있는 에너지 공급원인 미토콘드리아 내부엔 DNA가 있다. 이 DNA 서열이 잘못되면 미토콘드리아 기능이 망가져 뇌, 신경, 근육 등에 다양한 질환이 생길 수 있다. 이런 유전적 결함은 모계로 유전되기 때문에 엄마의 유전적 변이 등이 아이에게 유전돼 질환으로 나타날 수 있다.
크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9) 기술이 DNA를 교정하는 데에 쓰이지만 특정 DNA 서열을 인식하는 가이드 RNA가 미토콘드리아 내부로 들어가지 못한다. 미토콘드리아 DNA 교정엔 크리스퍼 기술을 활용하기 어려운 이유다.
이 때문에 미토콘드리아 DNA 염기 4종류 아데닌(A), 구아닌(G), 티민(T), 시토신(C) 중 시토신(C)을 티민(T)으로 교정하는 효소(DdCBE)와 아데닌(A)을 구아닌(G)으로 교정하는 기술(TALED) 등이 개발됐다. 그동안 DdCBE로는 마우스 모델 제작에 성공했지만 아직 TALED를 활용해 성공한 동물실험 사례는 보고되지 않았다.
연구진은 기존에 개발된 TALED가 세포 안에서 불규칙한 유전자 변이를 일으킨다는 것을 확인했다. 이 때문에 TALED를 생쥐의 수정란에 주입해도 배아 발달이 정상적으로 이뤄지지 않았다.
연구팀은 더 정밀한 TALED(V28R-TALED)를 개발했다. 이를 통해 TALED 부작용인 세포 내 무작위적 DNA·RNA 변형이 크게 줄었다는 것도 확인했다. 개량된 TALED를 생쥐의 수정란에 미세주입해 미토콘드리아 질환인 '리 증후군' 모델을 만드는 데 성공했다.
연구책임자인 이현지 교수는 "이번 연구는 미토콘드리아 유전자 교정기술이 치료제로 개발되기 전에 반드시 선행돼야 하는 연구"라며 "지금까지 적절한 치료법이 없었던 미토콘드리아 질환 치료 길이 열리는데 한 발짝 더 다가갔다"고 했다.
이지현 기자 bluesky@hankyung.com
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